乳腺癌临床分子标志物的应用及研究进展

看不懂弹幕没关系，下面小编为您详细介绍

在早期侵袭性乳腺癌妇女的全身性辅助治疗选择中，有哪些多基因的分子标志物具有临床价值？

普通的病理检测报告通过ER、PR以及HER2这三种基因的表达已经可以对乳腺癌进行分类，何必检测那么多基因呢？

由于乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤，各分子分型间发病年龄、临床特征、恶性程度及预后等方面各不相同。要克服患者和患者之间的差异实现精准医疗，仅仅检测这三种基因的表达是不够的。还应根据乳腺癌病人的分子分型制定出个体化治疗方案，最大限度地提高治疗的安全性和有效性，避免因过度治疗或治疗不足给病人带来危害。

注释：ER、PR分别是雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）和孕激素受体（Progesterone Receptor, PR）的简称，HER2是原癌基因人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2）的简称，它们是乳腺癌生物学的标志物，可以作为乳腺癌化疗、内分泌治疗、抗HER2治疗和预后评估的重要指征。

多基因预测系统与传统的TNM分期、临床病理指标相比能够提供更准确的预后预测信息，并为选择治疗方案提供更加可靠的参考，是肿瘤精准治疗的重要突破方向。

今天小编带您来了解早期乳腺癌患者预后的四种多基因检测方法：

1. Oncotype DX

2. Mammaprint

3. Prosigna

4. Endopredict

基因组间有重合，但存在差异，那么哪种检测方式准确性最高，能给临床带来帮助呢？（提供预测的分子标记物）

背景知识

女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99%发生在女性，男性仅占1%。乳腺癌越早发现越早治疗，疗效也越好，患者的存活率也越高。据统计，2015年中国新发乳腺癌26.8万例，死亡6.95万例，新发病例每年以3%的速度增加。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。

研究表明，乳腺癌的肿瘤异质性存在着分子生物学基础，而从分子水平阐明肿瘤异质性产生的原因和特点，有助于获得更精细的预后和预测信息，有利于乳腺癌患者的个体化治疗。因此有了以下乳腺癌的分子分型：Luminal A型、Luminal B型、Her2过表达型、三阴性乳腺癌。如下图所示：

注：ER：雌激素受体，PR孕激素受体，约 60%-75% 乳腺癌女性是 ER+，这些患者中 65% 也是 PR+。Ki-67是一种核蛋白，可以作为一个细胞增殖的标记物。在病理报告中的指数高低与许多肿瘤分化程度、浸润、转移及预后密切相关。

Luminal A型乳腺癌（ER/PR阳性，HER2阴性，Ki-67低表达）是最常见的分子亚型，通常是早期乳腺癌，且复发风险较低，对内分泌治疗敏感，对化疗不敏感，预后较好。

Luminal B型乳腺癌（ER/PR阳性，HER2阴性，Ki-67高表达）多见于高龄病人，对内分泌治疗(包括选择性雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂)敏感，因为细胞增殖速度快，推荐大部分患者在内分泌治疗的基础上酌情选择是否化疗。

Luminal B型乳腺癌（ER/PR阳性，HER2阳性，Ki-67任何水平）的也属内分泌治疗敏感型，但是因为此型存在HER2扩增且早期复发风险却远大于其它三种亚型，因此对此类型的Luminal B型病人使用化疗+抗HER2治疗+内分泌治疗。

HER2过表达型的乳腺癌（ER/PR阴性，HER2阳性）多为晚期，有腋窝淋巴结转移倾向，恶性程度高，预后差，对内分泌治疗无效，但对化疗及抗HER2靶向治疗均具有良好的反应性。故目前临床上以化疗及抗HER2靶向治疗为主。

三阴性乳腺癌（ER/PR阴性，HER2阴性）是乳腺癌中预后最差的一个亚型，无病生存期和总生存期较其他亚型短，容易出现肺、脑等远处转移。常见于晚期、年轻和绝经前女性病人，具有易复发转移等特点。有数据表明，大多数三阴性患者具有BRCA1/2基因突变，因此进行BRCA基因检测，也为三阴性乳腺癌的治疗提供策略。

乳腺癌分子标志物

早期乳腺癌患者预后的四种多基因检测方法

1. Oncotype DX： 即是我们常说的“乳腺癌21基因检测”。

“乳腺癌21基因检测”是检测恶性肿瘤组织中一组特异基因的表达，对预测预后、复发、转移乃至指导治疗提供信息，最终目的是为患者的个体化治疗提供帮助。

“乳腺癌21基因检测”检测乳腺癌肿瘤组织中21个不同基因的表达水平，包含16个乳腺癌相关基因（增殖相关基因5个/侵袭相关基因2个/HER2相关基因2个/GSTM1/CD68/BAG1/雌激素相关基因4个）和5个内参基因（如上图），这个检测能够提供个体化的治疗效果预测和10年复发风险的预测。通过检测检测21个基因，观察他们之间的相互作用来判断肿瘤特性，从而可预测乳腺癌复发指数以及接受化疗的效益比。

详见：PrecisionMed_乳腺癌复发评估方法之 OncoType Dx（RS）

2. Endopredict：EndoPredict（EPclin）基因检测是另一种乳腺癌风险预测手段，通过整合8个基因特征（EP评分）以及肿瘤大小和淋巴结状态得出综合预后信息，预测ER+/HER2-乳腺癌患者未来10年转移风险。

EPclin可用于评价ER+/Her2-乳腺癌患者术后复发转移风险，可以将乳腺癌患者分为低危和高危组，只建议高危组患者接受术后辅助化疗，避免过度化疗。虽然EPclin尚未纳入指南，但能准确地对患者进行预后预测才是最重要的，相信在不久的将来EPclin将会大放异彩。

详见：PrecisionMed_乳腺癌复发评估方法之EndoPredict（Epclin）

3. Mammaprint：2002年，来自荷兰癌症研究院的研究者开发了一套乳腺癌多基因检测系统，其运用cDNA微阵列技术，检测78例淋巴结阴性、年龄<55岁、肿瘤直径<5cm的新鲜冰冻组织中的RNA表达情况。从25000个候选基因中，筛选出70个与细胞增殖、侵袭、转移、血管新生等相关的目标基因，组成MammaPrint检测系统。

在5年和10年远处复发风险基础上，根据基因表达与临床结果的相关性，将患者分为预后良好组及预后不良组。已有多项研究证实了MammaPrint 70基因检测对早期乳腺癌患者预后的预测作用。来自欧洲多国的研究者开展了一项名为EORTC 10041/BIG 3-04 MINDACT的研究，进一步分析MammaPrint 70基因检测对辅助化疗决策的影响。

那些原本是高临床风险的患者，若基因检测风险低，则可避免的化疗，付出的代价可能仅是统计学上5年增加1.5%的复发风险。在ER+/HER2-亚组或不同淋巴结状态亚组中，依然有这样的结果。

Agendia公司于2004年在欧洲推出MammaPrint，2007年通过FDA认证进入美国市场。由此也成为了预测乳腺癌复发的一个复杂系统，现被AGO认可，写入指南，我们期待MammaPrint将被更多的指南接受和认可。

不过有相关数据显示（见上图），采用MammaPrint的检测方法，临床高风险且基因低风险不管是否接受化疗，最后的生存曲线相差不大；临床低风险且基因高风险不管是否接受化疗，最后的生存曲线相差也不大，可见MammaPrint的检测方法并不能够预测出从辅助化疗中获益的患者。（仅代表本人意见）

4. Prosigna：Prosigna是基于荧光条形码（NanoString）的基因表达定量技术，对与乳腺癌相关的50个基因（PAM50）的表达量进行检测。

对于激素受体阳性的绝经后女性患者，Prosigna分析软件根据所检测的PAM50基因的表达，综合肿瘤大小等信息对手术后10年内复发的概率做出评分，分值0-100，并根据评分结合淋巴结转移的情况对复发风险做出分级。高复发风险的患者接受化疗可降低手术后10年内复发的概率。对于低复发风险的患者，化疗几乎没有意义。医生可以通过Prosigna报告的评分决定是否对患者采用化疗。

Prosigna于2013年9月通过美国食品药品管理局（FDA）批准用于乳腺癌预后预测的体外诊断，并且已被欧盟、以色列、澳大利亚等国家和地区批准认证，用于乳腺癌分型及预后预测，被The Scientist（科学家）评为2013年十大科学创新产品。

Prosigna与Oncotype DX的结果对比

乳腺癌分子标志物总结

1. 生物学性质并不只是由解剖结构决定的，特别是在关于治疗是否获益的预测中，还要考虑到基因的作用。

2. 不同预测危险分层的基因假说也存在一定的不一致性

3. Oncotype DX、Prosigna及EPclin可以为我们提供低危患者只接受激素治疗的预后相关信息。

4. Onotype DX也能够识别出能够从辅助化疗中获益的患者。

5. 基因的检测应该成为ER阳性、HER2阴性，淋巴结阴性的早期乳腺癌患者临床治疗决策标准的一部分。

附：

一，目前从病理角度将乳腺癌（组织形态类型众多且较为复杂）进行分类：

二、目前针对乳腺癌患者常用的内分泌药物、化疗药物、抗血管生成药物以及靶向药物。

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